《2666》分为五个部分，分别讲述了五个独立又彼此呼应的故事。第一部分，文学评论家。四位（三男一女）当代欧洲文学评论家，他们的命运因一位名叫本诺·冯·阿琴波尔迪的德国作家而联系在一起。这四位学者在各自的国家翻译、研究阿琴波尔迪，最终在国际文学研讨会上相识并成为好友，随后，一种罗曼蒂克的感情在这一女三男之间渐渐萌发……一个偶然得来的小道消息让人相信阿琴波尔迪最近忽然在墨西哥现身。于是，这四位评论家中的三位飞往墨西哥，来到一座名叫圣特莱莎的破败城市……
第二部分，阿玛尔菲塔诺。一位住在圣特莱莎的哲学教授，阿玛尔菲塔诺，正在一天天地接近神经错乱的边缘。他的妻子劳拉因为迷恋一位住在精神病院里的诗人离他而去，如今他独自和十七岁的女儿住在这个墨西哥边境的荒凉小城。有一天，他决定把一本在整理书箱时偶然发现的几何学著作悬挂在院子里的晾衣绳上，为的是看一看这本抽象的数学著作“如何抵御大自然的攻击”、“如何战胜沙漠天气”，“这样风可以在书页间游走，选择它感兴趣的问题，翻动并撕下那些书页”。
第三部分，法特。一位笔名叫奥斯卡·法特的美国黑人记者出场，他就职于一家纽约的杂志，因为一场在墨西哥举行的拳击比赛被派到圣特莱莎进行采访。在这里他邂逅了一群当地的媒体人，还结识了阿玛尔菲塔诺的女儿。法特得知，这座边境城市正在受到连环谋杀案的威胁，不断有当地妇女遭到杀害、强奸，然后被弃尸野外。法特试图采访、报道这些骇人的命案，却发现困难重重……
第四部分，罪行。整部小说篇幅最长，也是最为黑暗的部分。作者将圣特莱莎接连发生的杀人案血淋淋地呈现在读者面前，让人不寒而栗。作者记录了从1993年1月至1997年12月，超过100位女性在圣特莱莎遭到谋杀的案例，警方一直未能破获这些命案，也无法阻止这些案件的继续发生……
第五部分，阿琴波尔迪。阿琴波尔迪终于现身。而他的故事要从童年讲起。这里讲述了一个出生于海边农村的孩子如何迷恋一本名叫《欧洲沿海地区的动植物》的书、如何成为一个日趋败落的庄园里的少年仆人、如何开始读小说、如何入伍走向“二战”战场、如何在战争中经历种种奇遇、如何在战后成为一名作家、如何让自己落入不得不隐姓埋名的境地、如何与发生在墨西哥的谋杀案发生联系、如何决定前往圣特莱莎……
