《御赐小仵作》讲述了来自苏州紫竹县仵作世家的少女楚楚，为实现当仵作的梦想独自来到京城闯荡，参加仵作考试，遇到断案如神的安郡王萧瑾瑜和大理寺少卿景翊。萧瑾瑜招收楚楚作为仵作搭档一起探案，他们联手解决的第一个案子便是牵扯了京城几位权贵公子的命案。完美揭秘案件后，楚楚请求皇上将王爷萧瑾瑜赏赐给她，楚楚也因此成为了御赐王妃。随后，萧瑾瑜与楚楚一同离京，回到苏州紫竹县向她的家人提亲。这一路上，他们又破获了县令为解一时之气谋杀夫人的案件以及与多年前被迫害离京的吴郡王萧玦有关的连环杀人案，楚楚高超的仵作能力为萧瑾瑜的断案提供了巨大的帮助。在紫竹县，萧瑾瑜与楚楚成亲，宴请街坊乡邻，有情人终成眷属。此时，北方军营里又有案件传来，萧瑾瑜与楚楚又一同踏上了前往凉州的路途，在凉州军营，他们携手破获了将领通敌案，肃清了军营奸细，保北方边境安宁。
此案破后，他们回到京城，皇上任命萧瑾瑜担任此次科考的主考官。尽管万分不舍，萧瑾瑜只好与楚楚暂别，和师父薛太师一同住在贡院内监考。考生自杀，贡院命案又起，不放心萧瑾瑜的楚楚赶到贡院。在楚楚的帮助下，萧瑾瑜又成功破获此起案件，抓住了谋害考生的凶手，平息了众考生的愤怒。最后，其实萧瑾瑜的身世牵扯着一桩陈年旧案，多年前，在萧瑾瑜刚出生时陷害他生父致死的就是他一直敬重的薛太师，诬陷萧玦，使其瘫痪离京的也是薛太师。在和楚楚、景翊、景翊的夫人冷月、萧玦等人的精密策划下，他们扳倒了老谋深算的薛太师。伴随着一个个案件的破解，楚楚和萧瑾瑜的感情愈发深厚，他们既在破案中还朝堂清明，实现了自己的人生理想，也收获了美满的爱情、宝贵的友情和可爱的儿女。
